醫學新知

一般常見典型的類風溼性關節炎(RA)好發在中年女性並以手部小關節發炎為主，稱之為中年型RA (35-50歲間)，但年長型的RA(60歲以上)卻有不一樣的病情發作，最近一位72歲先生因左膝腫脹三個月，經一般治療後，病情沒有改善而轉介至本院，病人除左膝紅腫熱痛之外，兩下肢皆有水腫現象，且有早晨全身僵硬5小時以上，經血液及關節滑膜液檢查診斷為RA，這是一種年長型RA之表現與中年型RA發作不一樣。 年長型RA是指60歲以上發作之RA，主要特徵為急性發作，早晨僵硬嚴重侵犯大關節為其特徵，年長者RA約佔所有RA病人三之分之一，隨高齡化的社會，此類病人將繼續增加。 中年型RA與年長型RA之不同點： 1.年齡：年長型RA為60歲以上發作，中年型RA為30-50歲間發作 2.性別：年長型發作，男女比例一樣中年型女男比例3:1 3.發作：年長型為急性發作，很像感染引起的關節炎中年型為漸進性發作 4.侵犯部分：年長型主要侵犯大關節及肩膀中年型主要侵犯手及腳之小關節 5.疲倦：年長型較易有疲倦及體重減輕 6.類風濕性因子：年長型較少類風溼性因子陽性 7.預後：年長者比較不好 8.老化，基因，及賀爾蒙是年長型發病之主要因素 9.下肢水腫：年長型易下肢水腫，這位病人來求診時，下肢水腫極為嚴重隨著老人化社會的增加，年長型之病人也會增加，我們將會看到更多此類病人之診治。 中國醫藥大學 內科 蔡嘉哲教授 2016 01 18

“一位中年微胖婦女主訴有右膝蓋關節痛三個月”，這是最常見的退化性關節炎病人之臨床表現，OA是最常見的關節炎，主要之病理變化是軟骨的破壞，但在關節滑膜，骨骼、韌帶、肌肉等也有病變，人一生中有45%的機會會得到膝蓋退化性關節炎，是引起殘廢的五大病因之一，會引起關節疼痛及機能受損影響生活品質，治療退化性關節炎費用包括直接及間接費用，估計有1%的總國家的生產值(GNP) ，雖然退化性關節炎傳統被認為是退化所致，一種無法治療的疾病，但最近研究還發現與發炎有關，且與老年、肥胖、女性、關節受傷、及遺傳因素有密切關係。 好發位置：膝關節, 髖關節, 手遠端指間關節，發生率分別為15%、12%及6%。 肥胖與退化性關節炎： 肥胖與退化性關節炎有密切關係，傳統上認為是重量負擔引起的機械性因素造成，認為是非發炎性，但是最近的研究顯示未承受重量之關節如手部遠端指關節也會得到退化性關節炎，所以必有其他之原因引起退化性關節炎，最近研究顯示脂肪組織可分泌一些脂肪激素及細胞激素而導致全身性發炎可能是另一引起退化性關節炎之另一原因，這與傳統的磨損消耗的物理機械性引起退化性關節炎之致病機轉不同，結論是退化性關節炎也有低程度的發炎現象，這個發現改變了退化性關節炎之治療。 運動與退化性關節炎： 傳統上認為運動會加重退化性關節炎，但是最近的研究顯示適當之運動對關節有好處，太劇烈之運動對關節有害處，長期且規律的運動對退化性關節炎有幫助且可減輕疼痛。 飲食營養與退化性關節炎： 退化性關節炎現在被認為有低程度的發炎現象，所以抗發炎之食物與退化性關節炎之關係是如何？最著名的研究是魚油中的歐美佳3 (omega3) 對退化性關節炎會改善，歐美佳3不僅對退化性關節炎有效，也對類風溼性關節炎有效，這是由於歐美佳3有抗發炎之作用，其成分含有油酸 (oleic acid)有關。 維他命D與退化性關節炎： 維他命D與與骨質疏鬆症、乳癌、大腸直腸癌及前列腺癌及多發性硬皮症有關，但維他命D與退化性關節炎之關係至今仍未定，一些研究顯示二者有關，但其他研究又顯示無關，就像咖啡研究的結果一樣，一些研究認為咖啡對身體有益，另一些研究顯示咖啡對身體有害，最近一篇研究論文發現，退化性關節炎病人常有維他命D缺乏之現象。 總之退化性關節炎之致病機轉有新的發現，治療也有新的改變，尤其對運動，抗發炎藥物及食物之使用皆有新的建議。 中國醫大 內科 蔡嘉哲 2015 12 25

這是每天門診常遇到的問題，尤其年輕男性病人提出這樣的問題，更是值得重視，碰到這樣的病人，我馬上會接著問1.有沒有早晨僵硬現象，運動後疼痛改善否，休息後是否更劇痛，2.是否慢慢發作或突然急性發作，3.是否40歲以下，4.是否有家族性的下背痛，5.下背痛是否引起三個月以上，以上的問題釐清後，幾乎就可診斷是否是僵直性脊椎炎。 下背痛的原因很多，常見的是姿勢不良所造成的下背痛,稱機械性下背痛，如提重物或電腦前久坐等原因，根據統計，人口中有7%的人有下背痛，但僵直性脊椎炎約佔人口1.8%，其他為機械性下背痛如肌肉受傷、脊椎間盤突出、退化性關節炎、腫瘤或少見的感染、腹部血管瘤等。 僵直性脊椎炎是一種慢性發炎的脊椎骨病變，20年歲左右之男性特別多病人，有時候會侵犯全身器官，不治療可能造成殘障，因年輕時就發作，對病人本身家庭及社會造成極大之困擾及負擔，另外女性僵直性脊椎炎比較會有肌腱炎，及延遲診斷。僵直性脊椎炎會合併血管病變，骨質流失等增加死亡率，僵直性脊椎炎病人比類風溼關節炎病人多，診斷除包括上述之條件外，基因HLA-B27，影像攝影有薦骼骨關節炎，末梢關節炎如腳趾炎、肌腱炎等，有這些檢查及病史，僵直性脊椎炎診斷就不困難。僵直性脊椎炎之治療宜長期控制發炎，使用疾病調節藥物及抑發炎藥物，最近生物製劑如抗腫瘤壞死因子之使用使得僵直性脊椎炎病情大幅改善而快速抑制發炎，減緩疼痛及減少脊椎沾黏等，運動及復健對僵直性脊椎炎病人特別重要，要長期保持運動，尤其是吸氣肌肉訓練對肺健康更有幫助，除藥物使用外運動在僵直性脊椎炎是最重要‧ 中國醫藥大學內科教授 蔡嘉哲 2015/10/02

人類四大關節炎疾病是(1)痛風，(2)退化性關節炎，(3)類風溼性關節炎(過去稱慢性風濕病)，(4)風溼熱(過去稱急性風濕病)，痛風是最常見的發炎性關節炎，痛風又被稱為帝王病，在人類存在已數千年，在美國流行率是3.94％，至今仍是人類重要的健康問題，每年都有新的研究發表，其原因是1.痛風之流行率一直增加。2.腎臟排泄的機轉更明確，在近端腎小管發現尿酸排泄管道(transporters)。3.痛風引起之關節炎是經由發炎體(Inflammasone)造成。4.果糖在痛風擔任重要之角色。5.新儀器檢查如超音波及電腦斷層檢查可偵測尿酸沉積。6. 2015美國及歐洲風濕病醫學會發表新診斷指引(表一)，新指引提高診斷痛風之診斷，其重點在抽血檢查血中尿酸濃度，需在痛風沒發作時抽血及痛風發作時極為疼痛會導致無法行走等重要臨床症狀，上一次在美國風濕病醫學會之診斷要件發表於1997；至今已快二十年。7.最近治療通風有新藥產品，新降血尿藥物較少副作用。 <高尿酸血症與痛風> 高尿酸血症定義為血中尿濃度高於6.8 mg/dl，其流行率為人口中的5-8%，但痛風之發生率約為人口的1-3%，所以高尿酸血症不一定是痛風，無症狀之高尿酸血症可以不治療，但痛風需積極長期治療。 <飲食與痛風> 下列飲食與痛風密切1.動物性普林(植物性普林較不影響尿酸)2.酒精如啤酒及烈酒對尿酸影響較大3.卡路里(Calories)及體重；太高卡路里及肥胖影響痛風發作需減重及減少攝取卡路里4.果糖，一般飲料內含大量果糖，增加尿酸之產生(如表二)。 <痛風合併症> 痛風不是單純的發炎性關節炎而已，它是一種代謝疾病導致尿酸沉積在組織的疾病，會影響全身健康包括心臟病、糖尿病、高血壓、腎衰竭，代謝症候群及脂肪代謝，所以痛風必需治療。(如圖一) <新藥> 過去常使用的降尿酸藥(Allopurinol)常合併嚴重藥物過敏，病人帶有基因HLA-B5801較易過敏，新藥Fehuxostat作用與Allopurinol相似但較少過敏。 結論 痛風需積極治療，大部分病人並沒有接受適當的長期治療，都是發作時才看醫師接受治療，沒發作就不治療，我們建議痛風病人要長期維持血中尿酸6.0 mg/dl以下，如有痛風石要維持5.0 mg/dl以下，痛風積極治療可減少合併症發生，對身體健康非常重要。 (表一)痛風飲食之簡要分類 高風險應少量 低風險一般量之攝取是可以的 1.   肉類 1.維生素C、櫻桃、一般水果 2.   海鮮 2.咖啡 3.   啤酒及烈酒 3.牛奶、優格、低脂奶製品、脫脂奶粉、 4.   含果糖之食物及飲料 4.胡蘿蔔、蘑菇、碗豆、豆類、扁豆、菠菜、花椰菜、燕麥粥 5.素肉 6.豆製品 7. 茶、無糖汽水－無風險 8.紅酒 表二 2015美國及歐洲風濕病醫學會痛風診斷分類指引 1.先決條件是病人必須有末梢關節或滑囊(Bursa)腫、痛或觸痛。 2.證明尿酸結晶沉積在關節或滑囊或臨床上有痛風石之出現，以上1.2二點皆出現就可確定診斷痛風。 如沒有第二點的尿酸結晶或痛風石，須有下列點數8分以上，才可證明是痛風。 A.侵犯腳踝或中足　1分 B.侵犯大拇指　2分 C.症狀:曾經有紅腫　1分 曾經有發作時無法忍受之痛或觸痛　2分 曾經有發作時無法行走　3分 D.時間:曾經有24小時內即達最高症狀之病情 1分 曾經有14天內症狀就消失之病情 2分 E.臨床上出現痛風石　4分 F.血中尿酸值(須在發作後4週抽血) <4 mg/dl -4分 <6-8 mg/dl 2分…

風濕性疾病治療 致勝方程式 (輝瑞杏苑蔡嘉哲教授專訪)   Hit early and hit hard 近十年來，有賴於人類科技的日新月異，以及免疫學領域革命性地突破，新型態的研究工具與治療方法不斷推陳出新，應用在臨床上更是直接嘉惠無數的風濕性疾病患者。在台灣，由於風濕科不若其它傳統醫學科目，不但成熟的時間來得晚，且大眾的認知也稍嫌不足；因此位居第一線的醫護人員是否能掌握風濕性疾病的新知，是患者能否得到理想治療的關鍵。 為了能讓專業醫師在第一時間得到風濕性疾病相關的最新訊息，也使更多民眾瞭解風濕性疾病的基本概況，並且讓政府意識到風濕性疾病當前的醫療水準；甫接任2011年至2014年中華民國風濕病學會理事長、同時也是中山醫學大學附設醫院免疫風濕科主治大夫的蔡嘉哲醫師，為此依序訂定了三大方針。 首先，是由風濕病學會領頭，計劃性地舉辦一系列學術活動，以期國內對於風濕性疾病的專業知識，能與世界最新的潮流接軌，促進國內研究環境國際化，並適時地為醫護人員做好資訊的更新；蔡嘉哲認為，若要使風濕性疾病患者都能獲得更專業、最完善的診治，則專業醫師所該俱備的學術背景絕對是必須的。 另外，向社會大眾以報章雜誌、數位媒體的宣傳方式，或是在每年的10月12日「世界關節炎日(World Arthritis Day)」推廣有關風濕性疾病的基礎衛教──例如2011年十月初，風濕病學會聯合全台各地的病友會，於台北市立動物園舉行「世界關節炎日園遊會」活動，期望能推動民眾「認識關節炎，早期治療，早期就醫」的觀念。 提升風濕性疾病防治觀念 而蔡嘉哲擔任風濕病學會理事長一職的終極目標，是希望有朝一日，能讓國民健康局、中央健保局等政府機關，正視國內風濕性疾病相對處於弱勢的醫療環境；蔡嘉哲表示：「｢以往類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis，RA)多是抽取病患血液檢驗其中的類風濕因子(Rheumatoid Factor，RF)指數，但約有二到三成的患者無法以此方式檢測出；若是改以Anit-CCP(Anti-Cyclic Citrullinated Peptideantibodies，抗環瓜氨酸抗體)，則無論是在敏感度或特異性上，對於早期類風濕性關節炎的診斷助益甚大。」然而遺憾的是，Anit-CCP卻不在國內健保的給付範圍內。 為什麼必須關注風濕性疾病的防治？蔡嘉哲特別引述美國舊金山大學Prof. Yelin的報告強調，1997年美國在治療肌肉與骨骼疾病上直接和間接的費用，為全美GDP的2.9%，換算約值2,400億美金，造成個人、社會、國家的嚴重損失，這還不包含近年來發現發炎性關節炎造成高比例的大動脈硬化心臟病併發症的費用！而另一項調查美國18到64歲無法工作而領取社會救濟金的民眾發現，其中罹患關節炎的病人居首位占15%，其次才是心臟病和脊椎疾病。 因此，蔡嘉哲強調，使國內當前的給付標準由重度提升到中度，還有建立提早投藥的觀念等，都是風濕性疾病現階段的當務之急。尤其是風濕性疾病治療領域上的突破性發展，以生物科技、融合瘤(Hybridoma)技術製造出單株抗體(Monoclonal Antibody)的生物製劑，具有更快、更好的即效性治療表現。 標靶治療原理突破藥物療效瓶頸 目前治療類風濕性關節炎的藥物中，非類固醇抗炎藥物止痛劑(NSAIDs)的療效快速，能抑制發炎反應中產生的環氧化酶，以及免疫系統反應中的淋巴球、嗜中性白血球、調控細胞激素等，但單純的症狀治療只能治標、不能治本，無法緩解疾病進展和關節變形，因此多需與抗風濕藥物(Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs，DMARD)並用。至於類固醇的使用，確實可有效地減輕症狀，短期使用也少有副作用發生的情形，但長期使用則可能出現消化系統、代謝、骨骼肌肉的損傷，應盡可能控制在最短時間、使用最低劑量。 而免疫調節藥物的產生始於免疫學上對自體免疫病致病機轉的了解，其作用可減低類風濕性關節炎的發炎反應，遏止病患的關節遭受變形和破壞，從根本上改善病情，改變風濕性疾病治療上的選擇與預後。但可惜的是，仍然有約10~30%的患者，在傳統免疫調節藥物的治療下，病情仍然無法完全獲得緩解。 於是，針對抑制病患體內不正常的細胞與抗體，以免過多的細胞激素(Cytokine)、或不必要的抗體所造成的發炎反應攻擊患者的關節與器官，繼而催生出標靶治療(Targeted Therapy)：將原本腫瘤壞死因子(TNF)的標靶治療概念應用在風濕性疾病的臨床治療，無論是療效、還是降低副作用，皆有優越的表現。 生物製劑正是運用癌症標靶治療原理的最新型藥物，包含新式B細胞標靶治療的生物製劑莫須瘤(MabThera)、完全人類可溶性接受體類之抗腫瘤壞死因子製劑的恩博(Enbrel)、還有單株抗體類之抗腫瘤壞死因子製劑的復邁(Humira)……等，能對八成左右的病患展現明顯療效；蔡嘉哲認為，風濕性疾病的發生受先天(遺傳基因)與環境(病毒感染)交互影響，截至目前為止，人類對於風濕性疾病的確切機轉不明，所以如何在最快、最短的時間內診斷出病因，並針對病灶精準投藥以緩和病人痛苦，正是生物製劑的最大貢獻。 風濕性疾病患者的健康風險 長年耕耘風濕性疾病醫療工作，蔡嘉哲特別呼籲早晨起床會僵硬持續一個鐘頭、14關節區中有三處以上關節炎、手部患有關節炎、身體對稱部位患有關節炎、皮下出現類風濕結節、血清中的類風濕因子呈現陽性反應、Ｘ光攝影發現典型的類風濕性關節炎變化，都可能是風濕性疾病的初期徵兆。為避免錯過治療的黃金期、導致關節受到破壞，醫界已逐漸揚棄傳統保守的「金字塔」治療，取而代之的是緩解性藥物與免疫抑制劑同時並用的「合併療法」，目的是希望在第二線藥物的療效尚未出現前病情仍得以控制，但也必須特別留意副作用可能相對增大。 蔡嘉哲提醒，風濕性疾病患者必須十分注意感染的風險，尤其是肺部，應接受肺炎球菌及流感疫苗預防接種。另外，風濕性疾病造成的肺部病變的狀況也不少，最常見的是瀰漫型間質性肺炎，以及阻塞性細支氣管炎、機化性肌炎、血管炎、肺泡出血、胸膜炎、呼吸肌肉無力、吸入性肺炎，最後甚至於演變成惡性腫瘤(肺部淋巴瘤)。 由於風濕性疾病讓人體長期處於細胞激素不正常的活躍，讓身體各處的發炎反應不斷，進而改變血管的內皮細胞、加速動脈硬化的機制產生，使得病患面臨心肌梗塞、腦中風的機率大增；蔡嘉哲強調，「早期的死亡」可說是所有風濕性疾病患者所面臨的最大風險之一。 風濕性疾病投藥愈早愈好 在風濕性疾病的診療上，蔡嘉哲強調「Hit early, hit hard」觀念，認為不只是早期發現、早期治療，一旦確診為風濕性疾病後，愈早投入用藥、並且一開始就用最具療效的藥物治療，是患者最好的選擇；否則若病情惡化，想再回復就相當困難。目前健保局只給付國內四種生物製劑，且審核條件嚴格，必須是傳統藥物使用六個月以上、且治療無效的嚴重頑固型之類風濕性關節炎；因此，蔡嘉哲積極爭取給付標準能從原本的重度，放寬到與美日等國同步，將中度關節炎病患也列入給付對象。 關於防治風濕性疾病，我們還有很長的路要走。蔡嘉哲期待醫護人員能時時吸收新知、及時紓解病人所受到的痛苦；而患者能信任專業醫生、積極把握每次治療機會。唯有醫病共同努力，才是擊敗風濕性疾病的致勝關鍵！ 中國醫藥大學內科教授 蔡嘉哲 2015/9/24